哪种药物可以申请生物等效性豁免
问：如何确定药物能否获得生物等效性（BE）豁免？
答：当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。那么，对于BCS分类（生物药剂学分类系统）中1类和3类药物（有条件），只要处方中的其他辅料成分不显著影响API(药物活性成分)的吸收，则不必证明该药物在体内生物等效的可能性，即BE豁免。
对于BCS分类中的1类药物，需要证明其具有高溶解性与高渗透性，快速溶出和相似性数据以及不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的辅料；对于BCS分类中的3类药物，需要证明其具有高溶解性及非常快速的溶出速度，放大生产和批准后变更的制剂处方完全相同；而对于处方相同但规格不同的同种样品，则为高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可以免做BE试验。
BE豁免还有诸多其他的影响因素，如辅料、前药、复方等。对于辅料而言，在BCS分类1类药物中，常释制剂中辅料的用量应该和辅料在处方中对应的功能保持一致；当使用新的辅料，或者非常规大量使用常释制剂常用辅料，要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料。如表面活性剂、甜味剂（甘露醇、山梨醇），均可能影响吸收。在BCS分类3类药物中，辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更为显著，因此，BCS分类3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成。
对于前药而言，制剂的渗透性取决于原料药的转化机制和（解剖学上的）转化位置。若药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后，则应测定前体的渗透性；若转化表现在肠道膜渗透之前，则应测定该药物的渗透性。药物前体和药物的溶出、pH值、溶解度数据也应与之相关。
对于复方制剂而言，若所含药物均为BCS1，可按照BCS1要求，但应证明无药代动力学相互作用；若所含药物均为BCS3或BCS1和3，可按照BCS1要求，除了证明无药代动力学相互作用外，还应用常用辅料。
同时应注意，生物豁免对治疗范围狭窄的药品（如地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂等）以及口腔吸收制剂均不适用。口腔吸收制剂类似舌下片或颊下片制剂，对于口含片，如果该制剂从口腔吸收也不适用。
所以，在BE豁免的申请资料中，应当包含有高溶解性数据、高渗透性数据、快速溶出和曲线相似性的数据。
高溶解性数据应含有测定方法描述（包括分析方法、缓冲液组成），原料药理化性质（包括化学结构、分子量、酸碱性、pKa），测试结果汇总（不同pH值溶液、药物溶解度以及溶解最大规格需要的介质体积）以及pH值-溶解度曲线图。
高渗透性数据应含有分析方法描述（分析方法、缓冲液组成），人体药物代谢动力学研究（方案、PK数据对应方法）；对于直接渗透性研究方法，需要说明所用方法的适用性，包括方案、受试者、动物和上皮细胞系的选择标准、计算吸收程度或渗透性的方法等；同时应提交选择的模型药物清单，如模型药物渗透性数据及渗透性分类、稳定性信息等。
快速溶出和曲线相似性的数据应含有测定方法描述（分析方法、缓冲液组成、溶出测定样品信息，如批号、有效期、规格等）；使用12个单剂量仿制制剂和参比制剂所得到的溶出数据；应报告独立被测单元在每个规定时间点的标示量溶出百分数；在3种溶媒中的仿制制剂和参比制剂的平均溶出曲线；3种溶出介质中的溶出曲线相似性的数据，使用f2法进行判断的结果。
国家食品药品监督管理总局发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，同样，美国FDA、WHO、FIP（国际药学联合会）也都曾发布过类似的指导原则，为企业申请BE豁免提供指导和依据。但从其相关的批准信息来看，申请生物豁免还是有着一定的难度和不确定性。(作者系沈阳药科大学教授、博士生导师)
